|
Dagens Science : Penicillin |
09:34:45 |
 Naturen har altid repræsenteret menneskehedens vigtigste apotek. Ingen havde dog regnet med, at mugsvampe fra luften skulle være nøglen til det 20. århundredes vigtigste lægemiddel.(Foto: Steno Museet, Aarhus Universitet) 
Professor, Alexander Fleming i sit laboratorium på St Mary's Hospital i London.
Penicillin blev masseproduceret i 1944.
Penicilliners grundstruktur, hvor R er en variabel gruppe.
Penicillinet medførte en masse positive historier fra sundhedsvæsenet.Avisartikel. Randers Amtstidende 1944. |
Videnskab om: Penicillin
Indholdsfortegnelse :PenicillinSir Alexander Fleming Virkningsmekanisme Anvendelse Bivirkninger Historie Efter 11 år Efter 2 år mere Dansk produktion under krigen Tiden før penicillinet Kemiske bakteriedræbende substanser var giftige Bakterierne tog de sårede soldater En mugsvamp havde slået en del af bakteriekulturen ihjel Saften fra en svamp slog bakterier ihjel Svampen kunne kurere øjenbetændelse Det aktive stof fra svampen kunne ikke udvindes Det tog et år at skabe stof til én patient Produktion i Danmark Fra Fleming til Jensen og Abildgaard Tiden efter penicillinet Øget antibiotikaresistens
Penicillin 🔝Penicilliner er en gruppe antibiotika udledt fra Penicillium sæksvampe. Penicilliner er historisk vigtige, da de var de første lægemidler, som effektivt kunne behandle en række alvorlige infektionssygdomme som tuberkulose, syfilis og stafylokokinfektioner. Penicilliner er hyppigt anvendt i dag, så mange bakterier er blevet resistente overfor ældre penicilliner. Alle penicilliner er β-lactamantibiotika, og opdagelsen af deres antibakterielle effekt bliver generelt tilskrevet den skotske videnskabsmand Alexander Fleming i 1928.Sir Alexander Fleming 🔝Sir Alexander Fleming var en britisk læge og forsker. Han studerede og underviste senere på Oxford University i England. Han opdagede den antibiotiske substans lysozym og isolerede den antibiotiske substans penicillin fra svampen Penicillium notatum. For dette fik han nobelprisen i medicin.Hans opdagelse af det der senere blev navngivet benzylpenicillin (eller penicillin G) fra muggen Penicillium Rubens i 1928, er blevet beskrevet som "den største enkeltsejr over sygdom nogensinde" ("single greatest victory ever achieved over disease". Virkningsmekanisme 🔝Penicilliner virker ved at hæmme dannelsen af peptidoglycan krydsbindinger i bakteriens cellevæg. Det svækker cellevæggen og forårsager, at bakterien lyserer på grund af osmotisk tryk. Ved at efterligne aminosyresekvensen D-alanyl-D-alanin binder β-lactamringen til enzymet DD-transpeptidase (også kaldet det penicillinbindende protein eller PBP), som herved ikke kan danne krydsbindingen.Anvendelse 🔝Penicilliner anvendes til behandling af infektioner med bakterier. De klassiske penicilliner har størst virkning på Gram-positive bakterier, men i dag er der udviklet penicilliner med virkning også på Gram-negative bakterier.Bivirkninger 🔝Almindelige bivirkninger ved penicilliner er allergiske reaktioner og maveproblemer. Superinfektioner, f.eks. svampeinfektioner, kan forekomme.Bivirkningerne er som regel milde, og de mest almindelige bivirkninger er ofte gener i mave eller tarm, fx. diaré og kvalme. Penicillinallergi? Nogle mennesker tror, at de selv - eller deres børn - er allergiske overfor penicillin, fordi de har oplevet et rødt hududslæt i forbindelse med brug af penicillin. I tarmen findes der normalt store mængder bakterier. De er vigtige for fordøjelsen, og de beskytter mod indtrængning af andre bakterier, der kan fremkalde sygdom. I forbindelse med en kur med antibiotika vil mange af disse "normale" bakterier blive udryddet. Sammensætningen af bakterier i tarmen bliver forstyrret. Man kan mindske maveproblemerne ved at spise A-38, tykmælk eller Cultura. Den bedste virkning får du ved at spise mælkeprodukterne 2 timer før eller efter du tager din antibiotika. Hvis du får diarré kommer du nemt i væskeunderskud. Derfor er det vigtigt, at du drikker rigeligt med (alkoholfri) væske. Hvis du vil minimere risikoen for bivirkninger, bør du undgå at indtage alkohol i 24-48 timer, efter du har indtaget penicillin. Udover de førnævnte bivirkninger, er der fundet bevis for, at penicillin kan medføre, at alkohol bliver optaget hurtigere i kroppen. Behandling med penicillin eller anden antibiotika kan øge risiko for skedesvamp, Candida Albicans, hos nogle kvinder. De fleste kvinder kan dog få antibiotika uden at udvikle symptomer på skedesvamp. Candida Albicans er en svamp, som naturligt findes med andre svampe og bakterier i vores tyktarm, men som under visse betingelser, f.eks. en penicillin-kur, kan vokse vildt, skifte form og brede sig ud i resten af kroppen. Mange har hørt om Candida-infektion eller overvækst af gærsvampe. De færreste er dog klar over, at de kan være medvirkende årsag til gener som fordøjelsesproblemer, træthed, stress, udslet, kløe, blodsukker-ubalance m.m. Historie 🔝Penicillin blev i 1928 opdaget ved et tilfælde af bakteriologen Alexander Fleming. Under arbejdet med bakterier på St. Mary's Hospital i London blev en af hans petriskåle med stafylokokbakterier kontamineret med svamp. Han observerede, at bakterierne ikke kunne vokse tæt på svampekolonien. Mugsvampen blev senere identificeret til at være Penicillium notatum.Han fandt ud af, at den antibakterielle aktivitet var til stede i et filtrat af en suppe, hvor svampen havde vokset og kaldte filtratet penicillin. Fleming dyrkede svampen og undersøgte filtratets effekt på diverse bakterier. Han fandt ud af, at filtratet havde antibakteriel aktivitet på mange sygdomsfremkaldende Gram-positive bakterier, der giver sygdomme som skarlagensfeber, meningitis, lungebetændelse og difteri. Derimod havde det ikke effekt på Gram-negative bakterier, undtagen Neisseria arter der bl.a. giver gonorré og meningitis. Efter 11 år 🔝I 1939, mere end ti år efter Flemings heldige opdagelse, lykkedes det Howard Walter Florey og Ernst Boris Chain fra Oxford Universitet at vise penicillinets potentielle muligheder. Året efter kunne de vise, at penicillin havde en klinisk effekt på infektionssygdom i forsøgsdyr, og det lykkedes holdet at udkrystallisere en brunlig penicillinholdig og yderst potent substans. Mængderne, som de fik isoleret, var dog for små til at kunne anvendes til succesfulde kliniske forsøg på mennesker.Efter 2 år mere 🔝I 1941 tog de engelske forskere til USA, hvor de fik hjælp fra Peoria Lab til at udvikle en metode til fremstilling af store mængder penicillin. De anvendte en anden stamme af Penicillium chrysogenum, da denne voksede bedre i de dybe fermenteringstanke og derved producerede mere penicillin. I 1943 udførtes de nødvendige kliniske forsøg på mennesker, og produktionen blev hurtigt opskaleret. Det blev således muligt at behandle sårede allierede soldater på D-dag under 2. verdenskrig. Efter intensiv forskning lykkedes det at isolere og oprense benzylpenicillin.I 1945 blev strukturen af benzylpenicillin opklaret af Dorothy Crowfoot Hodgkin ved hjælp af røntgenkrystallografi. Samme år modtog Fleming, Florey og Chain Nobelprisen i medicin og fysiologi. Dansk produktion under krigen 🔝I Danmark begyndte Løvens kemiske Fabrik en begrænset penicillinproduktion i efteråret 1943, og året efter blev de første danske patienter med succes behandlet på danske hospitaler. Successen blev omtalt i aviserne, og det var et problem, fordi den tyske besættelsesmagt viste interesse for lægemidlet. Derfor havde ejeren af Løvens kemiske Fabrik, Knud Abildgaard, besluttet, at produktionsanlægget skulle ødelægges, hvis tyskerne ønskede at overtage det. Det blev heldigvis aldrig nødvendigt.Tiden før penicillinet 🔝Opdagelsen af bakterierne i slutningen af 1800-tallet affødte en veritabel jagt på bakteriedræbende kemiske substanser.Kemiske bakteriedræbende substanser var giftige 🔝Karbolsyre, som Joseph Lister i 1867 indførte til desinfektion på operationsstuerne, var et kendt middel på linje med for eksempel æter, klorkalk, jod og kviksølvforbindelser.Der var bare den mindre hage ved dem, at de var giftige at indtage. En modificeret arsenikforbindelse kunne feks. hjælpe syfilispatienter. I 1910 vakte den tyske læge Paul Ehrlich (1854-1915) stor opsigt ved at lancere det første antibakterielle lægemiddel Salvarsan til indvortes brug. Stoffet var en kemisk modifikation af en giftig arsenikforbindelse og blev også kaldt for nr. 606, fordi det var det sjette stof i den sjette gruppe af kemiske substanser, som Ehrlich havde afprøvet mod bakterielle infektioner. Med andre ord havde det været en temmelig lang proces at komme til dette lægemiddel. Men det virkede med stor succes mod syfilis, selv om det havde en del bivirkninger. Så videnskaben havde fået et stof, som virkede mod nogle få sygdomme, men den stod stadig med en uforløst drøm om at nedkæmpe de bakterielle folkesygdomme med et enkelt lægemiddel. Bakterierne tog de sårede soldater 🔝Drømmen om et enkelt lægemiddel begyndte så småt at blive til virkelighed, da lægen Alexander Fleming (1881-1955) i 1928 kom på sporet af penicillin.Fleming var bakteriolog og var involveret i udviklingen af vacciner på St. Mary's Hospital i London. Under 1. Verdenskrig havde han arbejdet på et militærhospital i Boulogne i Frankrig, hvor han så bakteriernes hærgen, når skud- og operationssår blev betændte, røde og hævede, og derefter ganske ofte udviklede sig til livsfarlige blodforgiftninger. På hospitalets laboratorium undersøgte Fleming de anvendte desinfektionsmidler og konkluderede, at flere af væskerne var skadelige, fordi de ødelagde de hvide blodlegemer, som skulle beskytte såret mod bakterier. En mugsvamp havde slået en del af bakteriekulturen ihjel 🔝Efter WW1 krigen, nærmere bestemt i 1921, gjorde Fleming den tilfældige, men bemærkelsesværdige opdagelse, at næsesekret var bakteriedræbende, når det blev dryppet på bakteriekulturer.Efter at have gjort den forbavsende opdagelse ved et tilfælde gik han systematisk til værks og fandt, at tårer, spyt, sekret fra hoste, blod og flere andre legemsvæsker havde lignende virkninger. Da han var sikker i sin sag, navngav han stoffet ‘lysozym' og publicerede opdagelsen, der dog ikke blev mødt med særlig stor interesse. Igen i 1928 nærmest faldt Fleming over endnu et betydningsfuldt fænomen, da han, hjemvendt fra sommerferie, faldt over en efterladt beholder med en bakteriekultur, hvor en mugsvamp havde slået en del af bakteriekulturen ihjel. Saften fra en svamp slog bakterier ihjel 🔝Mugsvampen udskilte tilsyneladende en væske, som kunne dræbe bakterierne i nærheden. Det var interessant.Han tog nu en prøve af mugsvampen og lod den gro på et næringssubstrat, hvor den blev til en grøn filtagtig masse. Herfra opsamlede han svampens udskilte saft og begyndte at eksperimentere. Saften dryppede han på forskellige sygdomsfremkaldende bakterier, og det viste sig, at flere blev slået ihjel. Virkningen bestod, også selv om Fleming fortyndede væsken op mod 800 gange. Svampen kunne kurere øjenbetændelse 🔝Mugsaften skulle hurtigt vise sig at være det stærkeste antibakterielle stof, man kendte.Stoffet gjorde ikke dyr syge, når Fleming for eksempel injicerede stoffet i blodbanen på en kanin eller i bughulen på en mus. En kollega, som var svampeforsker, identificerede svampen som hørende til Penicillium notatum-familien. Fleming lavede enkelte patientforsøg og helbredte blandt andet en øjenbetændelse med saften fra penicillium-svampen. Det aktive stof fra svampen kunne ikke udvindes 🔝Vi skal 10 år længere frem til slutningen af 1930'erne, hvor en gruppe videnskabsmænd i Oxford blev interesseret i forsøgene med penicillium-svampen.Gruppen studerede i første omgang cellers biokemi, men da de så penicillinets potentielle muligheder i patientbehandlingen, fik det hurtigt hovedrollen. Men ligesom Fleming havde de særdeles vanskeligt ved at udvinde den aktive substans fra mugsvampen, som blev dyrket i lange rækker af lerkrukker i laboratoriet. Men i 1940 lykkedes det holdet, anført af lægen Howard Walter Florey (1898-1968) og kemikeren Ernst B. Chain (1906-1979), at udkrystallisere en brunlig penicillinholdig og yderst potent substans. Fortyndet en million gange kunne stoffet stadig hæmme bakterievækst og var ikke giftigt for forsøgsdyrene mus, rotter og katte. I marts 1940 fulgte så et dyreforsøg, der sidenhen er blevet legendarisk. Her havde holdet fat i halvtreds mus, som alle fik sprøjtet livsfarlige streptokok-bakterier i blodbanen. 24 timer senere var alle ubehandlede mus døde, mens 24 af 25 behandlede mus levede i bedste velgående. Det tog et år at skabe stof til én patient 🔝Nu manglede blot de første patientforsøg, og det var en udfordring, fordi mennesker er 3.000 gange større end mus og derfor krævede 3.000 gange så meget stof.Laboratoriet blev nu omdannet til en mindre penicillinfabrik, hvor man oprensede penicillinet fra 700 beholdere med bouillon, hvor skimmelsvampen groede. Det tog måneder at fremstille en strøgen teskefuld af det brunlige stof. Et år senere havde de fremstillet stof til behandling af én patient. Det blev en politibetjent, hvis krop var inficeret med den samme bakterie, streptococcus pyogenes, som havde taget livet af de ubehandlede mus. Penicillinet slog infektionen ned, og efter fem dage var politimanden feberfri. Ironisk nok slap penicillinet desværre op, og betjenten døde. Produktion i Danmark 🔝Herhjemme var det ejeren af Løvens kemiske Fabrik Knud Abildgaard (1901-1986), der først viste interesse for penicillinforsøgene, og i 1943 henvendte han sig derfor til bakteriologen K.A. Jensen (1894-1971) på Rigshospitalet.Jensen var forbeholden, da han kunne læse ud af de engelske forsøg, at der skulle produceres en tankvogn af svampesubstrat, før man havde nok stof til at behandle en patient. Svampen havde de end ikke. Jensen indvilgede dog i at undersøge den interessante mugsvamp i sit laboratorium. Han indsamlede luftbårne svampesporer med agarplader fra laboratoriet og private hjem, og det viste sig, at den første svampekoloni var penicillinproducerende. Det var en succes, men herefter fulgte en række problemer med at oprense penicillinet. Ikke desto mindre besluttede Abildgaard i efteråret 1943 at igangsætte en penicillinproduktion på sin fabrik, efter at et oprenset substrat havde helbredt en yverbetændelse på en ko. Året efter blev de første patienter med succes behandlet på danske hospitaler. Successen var en rigtig god nyhed i aviserne, men det var også et problem, fordi den tyske besættelsesmagt viste interesse for lægemidlet. Abildgaard besluttede derfor, at produktionsanlægget skulle sprænges i luften, hvis tyskerne prøvede at overtage det – det skete heldigvis aldrig. I april 1945 markedsførte Løvens kemiske Fabrik det første danskproducerede penicillin, som indtil da var blevet udleveret gratis. Fra Fleming til Jensen og Abildgaard 🔝Penicillinets historie er et godt eksempel på, at moderne forskning ofte er holdarbejde, ikke et enkeltmandsprojekt.Flemings fine iagttagelsesevne og hans store nysgerrighed var afgørende for, at han gjorde den epokegørende opdagelse i stedet for blot at kassere den forurenede bakteriekultur. Fleming, Florey og Chain fik da også i fællesskab Nobelprisen i 1945. Vender vi os mod produktionen af penicillin i Danmark, kan vi se, at en vis portion naivitet og risikovillighed også her var afgørende. Tunge drenge i USA gjorde projektet til ‘big science' og skød flere hundrede millioner kroner i projektet. »Det vidste vi heldigvis ikke, da vi startede den danske produktion af penicillin«, konstaterede K.A. Jensen, da han i 1958 fortalte om det danske penicillineventyr ved et foredrag i Dansk Medicinsk-historisk Selskab. Tiden efter penicillinet 🔝Baketriofagterapi eller fagterapi er behandling med bakteriofager for at bekæmpe en bakterie-infektion. Princippet blev beskrevet omkring 1920, altså før penicillin og andre antibiotika blev opdaget og udviklet til effektive behandlingsmidler. Bakteriofager blev opdaget netop på grund af deres evne til at reproducere i en sygdomsfremkaldende bakterie, slå den ihjel og derved kurere patienten.Øget antibiotikaresistens 🔝I en tid med stærkt øget antibiotikaresistens og deraf følgende omsiggribende livstruende og persisterende infektioner kan bakteriofagterapi være et behandlingsalternativ. Derfor forsker man i at opdrætte bakteriofager mod multiresistente bakterier.Danske forskere bidrager med udvikling af dette fagområde. |
|
